In American Trucker: The Simulation moet je de koning van de weg worden en dat doet je op de Amerikaanse snelwegen. Je gaat van kleine stadjes in niemandsdalletjes naar grote steden zoals New York en Los Angeles. Je kunt daarbij je vrachtwagen pimpen om zo de stoerste truck te hebben op Route 66. Door uitdagingen aan te gaan en goederen te leveren kun je de bekendste trucker van de Amerikaanse snelwegen worden.